治疗相关基础概述

• 双特异性抗体（BsAbs）
  • 作用机制：同时结合骨髓瘤细胞抗原与T细胞CD3，桥接两类细胞发挥抗肿瘤作用
  • 常用药物：已获批teclistamab，talquetamab、elranatamab等处于申报或临床研究阶段
  • 作用靶点：多数靶向BCMA，部分靶向GPRC5D、FcRH5
  • 常见不良事件：细胞因子释放综合征、ICANS、血细胞减少、低丙种球蛋白血症、感染；靶向GPRC5D的药物可出现味觉障碍、黏膜炎、掌跖红细胞感觉障碍、指甲营养不良、全身皮疹等脱靶效应
• CAR-T细胞
  • 作用机制：经基因工程改造的患者自体T细胞，可识别肿瘤抗原，无需抗原处理及MHC限制即可发挥抗肿瘤活性
  • 常见不良事件：细胞因子释放综合征、ICANS、感染、血细胞减少、低丙种球蛋白血症，清淋化疗可加重上述反应
  • 用药时机：清淋化疗后2-9天输注

治疗前通用处理措施

• 基线筛查：筛查活动性感染、器官及骨髓功能、合并症，活动性感染未控制前暂缓抗肿瘤治疗
• CAR-T治疗特殊筛查：活动性HIV、乙肝、丙肝感染者不接受CAR-T细胞制备

不良事件通用预防措施

• BsAbs治疗
  • 用药模式：阶梯给药，首次全剂量给药期间需住院监测
  • 预用药：糖皮质激素、抗组胺药、解热镇痛药
• CAR-T细胞治疗
  • 预用药：输注前30-60分钟给予对乙酰氨基酚、苯海拉明或其他H1抗组胺药预防输注反应
• 患者宣教：出院后告知患者警惕细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性、肿瘤溶解综合征相关症状，及时就医

治疗期间监测方案

• BsAbs阶梯给药及首次全剂量阶段
  • 常规监测：根据给药间隔调整监测频率，出现发热、血流动力学改变、呼吸困难/低氧、神经系统症状时每4小时或更频繁监测生命体征，密切监测液体平衡、每日体重
  • 细胞因子释放综合征评估：每日至少2次，病情变化时随时评估
  • 神经系统评估：每8小时评估精神状态、头痛、异常运动等中枢毒性表现，病情变化时增加频率

重点不良事件处理

细胞因子释放综合征（CRS）

• 基础处理：频繁评估症状及严重程度，多种BsAbs及部分CAR-T治疗采用阶梯给药
• 药物治疗：给予糖皮质激素、托珠单抗；难治性病例可考虑其他抗IL-6药物、大剂量糖皮质激素、阿那白滞素
• 发病机制与特点
  • T淋巴细胞激活介导的全身炎症反应，单核/巨噬细胞是IFN-γ、IL-6、IL-10等细胞因子主要来源，IL-6为核心升高细胞因子，浓度与严重程度正相关
  • 双特异性抗体治疗多在首次给药后发作，也可在后续剂量递增时出现；CAR-T治疗多在输注后1周内发作，1-2周达峰
  • 高肿瘤负荷、高治疗剂量、合并基础疾病为高危因素
• 临床表现
  • 初始表现：发热、寒战、乏力、纳差、头痛
  • 重症表现：低血压、低氧、心动过速、血管渗漏、循环衰竭、多器官（心、肺、肝、肾、胃肠道）功能损伤
  • 及时干预后器官损伤多可逆
• 预防措施
  • 双特异性抗体治疗可采用阶梯式给药、地塞米松/托珠单抗预处理、临时停药降低发生率及严重程度
  • 阶梯式给药也可降低CAR-T治疗CRS风险
• 分层治疗
  • 1级：予解热镇痛对症处理，不能排除感染时按感染规范治疗，补液维持收缩压＞90mmHg
  • 72小时内早期发热对症无改善：予托珠单抗输注，推荐左乙拉西坦等预防癫痫
  • 症状持续或高级别、托珠单抗无效：予糖皮质激素
  • 补液后低血压持续：予低剂量升压药+每6小时10mg地塞米松
  • 3级伴持续低血压：转重症监护，可加用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素，地塞米松效果不佳可加量至每6小时20mg，无效可考虑抗TNF抗体、JAK-STAT抑制剂
  • 4级：同3级治疗方案，按需予高流量氧疗、体外膜肺、机械通气、血液透析支持
  • 托珠单抗无效可换用其他IL-6拮抗剂如司妥昔单抗、克拉扎单抗

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

• 治疗：根据病情给予递增剂量糖皮质激素，反应不佳时加用阿那白滞素，出现惊厥时加用抗惊厥药物
• 发病特点与危险因素
  • CAR-T治疗第二常见非血液学不良反应，轻度发生率2%-64%，重度0%-50%
  • C反应蛋白峰值早于神经症状出现，铁蛋白峰值晚于症状发作
  • 发病机制：CAR-T细胞及旁观者免疫细胞产生促炎因子，破坏血脑屏障，CAR-T细胞及细胞因子在中枢蓄积，激活小胶质细胞
  • 危险因素：CRS（多为ICANS前驱诱因）、高肿瘤负荷、基础神经系统疾病、CAR-T输注前清髓治疗强度
• 临床表现
  • 初始表现：找词困难、意识模糊、失语、精细运动及认知功能受损
  • 严重表现：嗜睡、头痛、定向障碍、癫痫、脑水肿、颅神经麻痹，远期可出现帕金森样运动障碍
• 评估工具
  • ICE评分用于神经毒性监测
• 分层治疗
  • 基础管理：完善头颅MRI、脑电图、眼底检查、神经功能评估，有重症风险者予全胃肠外营养及给药
  • 合并CRS者可予托珠单抗，托珠单抗对单纯ICANS疗效差
  • 1级伴躁动：予氟哌啶醇或劳拉西泮改善症状
  • 2级：予每6小时10mg地塞米松或每12小时1mg/kg甲泼尼龙，抗IL-6治疗无效时可将地塞米松加量至每6小时20mg，可考虑阿那白滞素
  • 3级：转重症监护，维持或上调糖皮质激素剂量，合并CRS予抗IL-6治疗，监测脑脊液压力并维持在20mmH₂O以下，症状改善至1级后逐步减药
  • 4级：必要时予机械通气，密切监测头颅影像学、眼底、脑脊液压力，标准免疫抑制治疗无效可考虑环磷酰胺等淋巴细胞清除药物
  • 脑脊液压力≥20mmHg或脑水肿：予乙酰唑胺、甘露醇、高渗盐水降颅压，严重者予Ommaya囊植入、颅内/腰大池置管引流脑脊液

巨噬细胞激活综合征（噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，HLH）

• 临床特点
  • 罕见但致死性并发症，细胞毒性T细胞、NK细胞、巨噬细胞过度激活，大量细胞因子释放，淋巴组织细胞浸润，多器官功能衰竭
  • 可与CRS同时发作、CRS后短时间发作或CRS缓解数周后发作
  • 疑诊指征：发热、血细胞减少、高炎症标志物，尤其是铁蛋白＞3000ng/mL
• 管理要点
  • 监测EB病毒及其他病毒感染
  • 治疗：予糖皮质激素、托珠单抗抑制细胞因子风暴，反应不佳可考虑阿那白滞素，复发难治者可选用阿伦单抗、芦可替尼

GPRC5D靶向双特异性抗体相关角膜毒性

• 临床特点
  • GPRC5D表达于骨髓瘤细胞及角蛋白表达组织，脱靶效应可导致味觉丧失、吞咽困难、皮疹、指甲毒性、非感染性发热、纳差
• 处理措施
  • 皮疹予润肤霜，口腔不良反应予人工唾液喷雾及漱口，必要时跳过一次给药

血细胞减少

• 发病特点与高危因素
  • 双特异性抗体治疗3级及以上中性粒细胞减少发生率16%-64%，CAR-T治疗发生率55%-95%，病因为骨髓微环境细胞因子抑制造血、CAR-T前清髓治疗
  • 造血延迟恢复高危因素：基线血小板＜75000/μL、中性粒细胞＜1200/μL、血红蛋白＜9.0g/dL、C反应蛋白＞3mg/dL、铁蛋白＞2000ng/mL
  • 造血恢复差患者多为老年、既往治疗线数多、有自体干细胞移植史，随访期间骨髓增生异常综合征发生率无显著升高
• 管理措施
  • 3级及以上中性粒细胞减少：予粒细胞集落刺激因子（G-CSF），可调整为隔日或每周3次给药，CAR-T输注后14天内、双特异性抗体治疗初始CRS风险高时避免使用
  • 聚乙二醇化G-CSF仅用于疾病稳定、无CRS风险患者
  • 血小板减少可予艾曲泊帕、罗米司亭，贫血可予促红细胞生成素，感染/炎症期促红细胞生成素疗效差

低丙种球蛋白血症

• 发病特点
  • BCMA靶向治疗导致B细胞及正常浆细胞大量清除，发生率高；抗BCMA CAR-T治疗发生率约21%，抗BCMA双特异性抗体反复给药后IgG＜500mg/dL发生率可达75%，应答患者中IgG＜200mg/dL发生率可达70%
• 管理措施
  • IgG＜400mg/dL：每1-4周予400mg/kg丙种球蛋白输注，可降低80%3级及以上感染风险
  • IgG水平更高但反复细菌感染、抗生素治疗无效者也可考虑丙种球蛋白输注

感染

• 预防：给予抗病毒、抗菌药物，输注免疫球蛋白
• 处理：针对已发生的感染进行针对性治疗
• 流行病学特点
  • 双特异性抗体治疗感染率57.3%-76.4%，3-4级感染率16.8%-44.8%；CAR-T治疗感染率69%-70%，3-4级感染率约22%
  • 感染部位以呼吸道最常见，其次为泌尿系、皮肤、胃肠道；病原体分布病毒、细菌占比相近，真菌约占11%，巨细胞病毒再激活率约22%
  • BCMA靶向治疗患者重症新冠感染风险高、病毒脱落时间长、死亡率高
  • 时间分布：中性粒细胞减少期（最初数周）以细菌感染为主，30天后以巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒等病毒再激活及呼吸道病毒感染为主
• 筛查与诊断
  • 基线筛查乙肝、丙肝、HIV、巨细胞病毒、EB病毒，完善相关实验室及影像学检查
  • 怀疑病毒感染优先行PCR检测，患者多无法产生足够抗体，血清抗体检测参考价值低
• 预防措施
  • 疫苗接种：疾病稳定期接种流感、肺炎球菌、带状疱疹、新冠等疫苗，治疗应答者可在治疗结束后3-6个月接种
  • 病毒预防：所有患者予阿昔洛韦/伐昔洛韦预防水痘带状疱疹病毒，直至免疫完全重建后数月
  • 细菌预防：复发感染史、长期中性粒细胞减少、低丙种球蛋白血症患者予左氧氟沙星或复方磺胺甲恶唑预防，IgG≤400mg/dL者定期输注丙种球蛋白
  • 真菌预防：既往真菌感染史、长期中性粒细胞减少、糖皮质激素治疗者予抗真菌预防，念珠菌选氟康唑，曲霉选伊曲康唑/伏立康唑
  • 肺孢子菌预防：复方磺胺甲恶唑，尤其适用于CD4＜200/μL患者
• 治疗方案
  • 细菌感染：明确病原体者根据药敏选药，发热伴中性粒细胞减少予广谱抗生素（碳青霉烯类、哌拉西林他唑巴坦、抗假单胞菌头孢菌素），疑似肺炎予抗假单胞菌β内酰胺类联合氟喹诺酮或阿奇霉素
  • 病毒感染：流感予奥司他韦等，水痘带状疱疹病毒予治疗剂量阿昔洛韦/缬更昔洛韦，巨细胞病毒予缬更昔洛韦、更昔洛韦等，EB病毒可予利妥昔单抗，呼吸道合胞病毒予利巴韦林，新冠予奈玛特韦/利托那韦等
  • 真菌感染：局限性念珠菌病予氟康唑，侵袭性念珠菌病予棘白菌素类，曲霉病予伏立康唑/伊曲康唑，肺孢子菌肺炎予复方磺胺甲恶唑，过敏者选阿托伐醌或伯氨喹联合克林霉素